一次，孫權(quán)對(duì)呂蒙說：“卿今當(dāng)涂掌事，不可不學(xué)�！眳蚊赏泼撥妱�(wù)繁多，沒有時(shí)間。孫權(quán)說：“權(quán)曰：“孤豈欲卿治經(jīng)為博士邪！但當(dāng)涉獵，見往事耳。卿言多務(wù)，孰若孤！孤常讀書，自以為大有所益”(《資治通鑒·卷第六十六》)。呂蒙乃悟，開始學(xué)習(xí)，日積月累，他讀的書，超過了宿儒耆舊。
建安十五年(210年)，周瑜病死，魯肅接任。魯肅到陸口，途經(jīng)呂蒙駐地。魯肅為一代儒將，認(rèn)為呂蒙是武夫出身，有些輕視他。有對(duì)魯肅：“呂將軍功名日顯，不可以故意待也，君宜顧之”(《三國志·吳書·呂蒙傳》)，魯肅遂見呂蒙。酒到酣處，呂蒙問魯肅：“君受重任，與關(guān)羽為鄰，將何計(jì)略以備不虞？”魯肅倉猝回答說：“臨時(shí)施宜�！眳蚊烧f：“今東西雖為一家，而關(guān)羽實(shí)熊虎也，計(jì)安可不豫定？”于是，呂蒙詳盡地分析當(dāng)時(shí)的利害。魯肅聞后，大驚，越席而起，靠近呂蒙，親切地拍著他的背，贊嘆道：“呂子明，吾不知卿才略所及乃至于此也”(《三國志·吳書·呂蒙傳》)。還說：“卿今者才略，非復(fù)吳下阿蒙！”呂蒙說：“士別三日，即更刮目相待，大兄何見事之晚乎”(《資治通鑒·卷第六十六》)！從此，二人結(jié)為好友，過從甚密。
時(shí)呂蒙與成當(dāng)、宋定、徐顧三人的軍營離得很近。后三人去世，其子弟年幼，不能任事，孫權(quán)想把他們的部隊(duì)都合并給呂蒙。呂蒙堅(jiān)決推辭。他給孫權(quán)上書，指出徐顧等三人勤于職事，忠于國家，子弟雖然年紀(jì)小，但不能廢黜。連續(xù)上書三次，孫權(quán)才聽從他的意見。呂蒙又為三將的子弟請(qǐng)老師，精心輔導(dǎo)。從這件事，可以見出呂蒙對(duì)他人是何等盡心盡力。
曹操派廬江人謝奇任蘄春典農(nóng)，駐扎在皖城的田鄉(xiāng)，屢次侵?jǐn)_邊境。呂蒙派人誘使投降，謝奇不從，呂蒙就尋其破綻發(fā)動(dòng)襲擊，謝奇退縮，部下扶老攜幼，紛紛投降。
建安十八年(213年)正月，曹操親率10萬大軍進(jìn)攻孫權(quán)，進(jìn)至濡須口(今安徽無為東南)，攻破孫權(quán)軍江西營寨，俘虜都督公孫陽。呂蒙隨孫權(quán)統(tǒng)領(lǐng)7萬部眾抗御曹操。呂蒙多次獻(xiàn)奇計(jì)，且均有效驗(yàn)。還勸孫權(quán)在夾水口建立船塢。呂蒙防范敵兵，精到細(xì)密。后曹操遙望孫權(quán)的軍隊(duì)，見陣容威嚴(yán)，布防嚴(yán)密，慨嘆說，生子當(dāng)如孫仲謀，遂不敢輕易冒進(jìn)。適值長江春訊將至，孫權(quán)寫信勸曹操盡速撤兵，曹操也審時(shí)度勢(shì)，主動(dòng)撤軍而回。
建安十九年(214年)，曹操為充實(shí)軍糧，派廬江(郡治今安徽六安北)太守朱光在皖城(今安徽潛山)地區(qū)屯兵耕地，種植稻谷。又派間諜招降鄱陽一帶的強(qiáng)盜頭目，作為內(nèi)應(yīng)。呂蒙認(rèn)為“皖田肥美，若一收孰，彼眾必增，如是數(shù)歲，操態(tài)見矣，宜早除之”(《三國志·吳書·呂蒙傳》)。孫權(quán)采納了他的意見。
五月，大雨使江河水漲；閏月，孫權(quán)率軍沿江而上，進(jìn)攻皖城。朱光收聚部眾據(jù)城堅(jiān)守。孫權(quán)問計(jì)于諸將，諸將欲修筑土山，添置攻城器具。呂蒙說：“治攻具及土山，必歷日乃成；城備既修，外救必至，不可圖也。且吾乘雨水以入，若留經(jīng)日，水必向盡，還道艱難，蒙竊危之。今觀此城，不能甚固，以三軍銳氣，四面并攻，不移時(shí)可拔；及水以歸，全勝之道也”(《資治通鑒·卷第六十七》)，孫權(quán)其計(jì)。呂蒙舉薦將軍甘寧為升城督，率領(lǐng)精銳士卒，從拂曉發(fā)起猛攻。呂蒙擂鼓助威，甘寧身先士卒，呂蒙以精銳緊隨登城，僅一頓飯時(shí)間，就將城攻破，擒朱光，俘數(shù)萬人。曹操聞皖城告急，派大將張遼率兵馳援，至夾石(今安徽桐城以北)，聞皖城已失，只好退兵。
此戰(zhàn)，對(duì)孫權(quán)控制江淮地域起重要作用。孫權(quán)認(rèn)為此戰(zhàn)呂蒙功勞最大，重加獎(jiǎng)賞，當(dāng)下任命他為廬江太守。所俘獲的人馬也都分給了呂蒙，還特賜他尋陽屯田六百戶，官屬三十人。
呂蒙返回尋陽。不久，廬陵盜賊為亂，諸將屢次征剿未平。孫權(quán)說：“鷙鳥累百，不如一鶚”(《三國志·吳書·呂蒙傳》)。下令讓呂蒙前往征討。呂蒙兵至廬陵，擒殺首惡，余下的全部釋放，讓他們復(fù)操舊業(yè)。
劉備占據(jù)荊州，派關(guān)羽鎮(zhèn)守。孫權(quán)屢次索要，劉備拒不歸還。
建安二十年(215年)，孫權(quán)派呂蒙率兩萬兵士去攻取長沙、零陵、桂陽三郡。呂蒙傳檄長沙、桂陽，二郡望風(fēng)歸附，惟零陵太守郝普守城不降。劉備聞后，見形勢(shì)危迫，匆忙從蜀郡趕到公安，令關(guān)羽爭奪三郡。
孫權(quán)當(dāng)時(shí)住在陸口，指揮諸軍。孫權(quán)一面派魯肅率萬人屯駐益陽抵抗關(guān)羽，一面?zhèn)鬟f緊急文書給呂蒙，讓他放棄零陵，立即回師增援魯肅。當(dāng)初呂蒙平定長沙，率兵趕赴零陵，路過酃縣時(shí)，順路找
